Faktör V Leiden Mutasyonu

[/b]

Geçtiğimiz 10 yıl içinde bazı kadınların hamilelik ya
da doğum kontrol hapı kullanımı sırasında neden kanlarında
pıhtılaşmaya karşı bir eğilim gösterdiği konusu dikkati
çekti. Bu konu üzerinda yapılan araştırmaların sonucunda
kandaki bazı pıhtlışma faktörleri ile ilgili genlerde bir
bozukluk olduğu ortaya kondu.

Kan pıhtılaşması oldukça karmaşık bir işlemdir. Bu
işlem sırasında pekçok madde rol alır. Bu maddelere
pıhtılaşma faktörleri adı verilir ve genelde Faktör III
faktör V gibi sayılar ile adlandırılırlar. Bu faktörler
yazılırken roma rakamları kullanılır. Yapılan
araştırmalarda genetik geçiş gösteren faktör bozuklukları
arasında en sık karşılaşılanlardan birisinin faktör V'e
(faktör beş'e) bağlı olduğu görülmüştür. Bu duruma
Faktör V Ledien mutasyonu adı verilir.

Faktör V Leiden Mutasyonu
nedir?

Leiden mutasyonu insanlarda Faktör 5 pıhtılaşma
faktörünün yapımından sorumlu olan gendeki tek bir amino
asidin değişikliğinden kaynaklanır. Bir canlıdaki genler hem
anneden hem de babadan olmak üzere 2 tanedir. Bu genlerden
birinin hatalı olması durumunda kişinin o gen için
heterozigot olduğundan söz edilir. Kişinin her iki geni de
hatalı ise bu durumda o kişi o gen açısında homozigottur.
Bir hastalık ya da durumun ortaya çıkma potansiyeli o gen
için kişinin heterozigot ya da homozigot olmasına
bağlıdır.Bazı genetik hastalıklarda her iki genin de hatalı
olması gerekirken bazılarında sadece tek bir hatalı gen
olması hastalığın ortaya çıkması için yeterli
olmaktadır.

Kan pıhtılşamasının oldukça karmaşık olduğundan söz
etmiştik. Burada bu mekanizmanın sadece Faktör V ile ilgili
olan bölümünden söz edeceğiz. Pıhtılaşmada rol alan
onlarca maddeden birisi de Protein C adı verilen bir maddedir.
Protein C'nin görevi katif durumdaki faktör V ve Faktör VIII'i
inaktive etmektir. Mekanizmada ilk önce trobin adı verilen
madde thrombomodulin adı verilen başka bir maddeyi aktive eder.
Daha sonra protein C thrombomodulin ile birleşerek aktive
Protein C adı verilen maddeyi oluşturur. Oluşan bu madde
trombosit adı verilen ve pıhtılaşmayı sağlayan trombosit
isimli hücrelerin yüzeyinde Protein S ile birleşir ve aktif
haldeki Faktör V ve Faktör VIII'i yıkar. Faktör V Leiden
mutasyonuna sahip bir kişide ise aktif haldeki faktör V aktif
Protein C'nin bu normal etkisine karşı dirençlidir. Bu nedenle
aynı durumun tanımlanmasında Faktör V Leiden mutasyonu
isminin yanısıra aktive protein C rezistansı adı da
kullanılır. Adı her ne olursa olsun bu durumun varlığında
aktif haldeki faktör V normalden daha yavaş yıkılır ve bu
nedenle kişide pıhtılaşmaya bir eğilim meydana gelir.

Faktör V Leiden Mutasyonu ya da
Aktive Protein C rezistansı ne sıklıkta görülür?

Faktör V Leiden mutasyonunun bundan 20.-30.000 yıl önce
tek bir bireyde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir.

Günümüzde bireylerin %3-10'unun bu gen açısıdan
heterozigot yani tek bir hatalı gen taşıdığı kabul
edilmektedir. Her iki genin de hatalı olduğu homozigot
bireylerin oranı ise çok daha düşüktür ve tahminen %
0.006-0.25 arasındadır. Kuzey ülkelerinde ve Kafkas
ırklarında görülme oranı biraz daha fazladır. Örneğin
İsveçlierin yaklaşık 'inin heterozigot mutasyon
taşıdığı tahmin edilmektedir. Buna karşılık İtlya ve
İspanya'da bu oran %2-3'dür.

Klinik bulgular

Faktör V Leiden mutasyonunun temel klinik bulgusu venöz
trombozdur. En sık bacaklardaki derin venlerde görülür ve
derin ven trombozu (DVT) olarak adlandırılır. Çok nadiren
yüzeyel damarlarda da görülebilir. Göz karaciğer beyin
akciğer gibi organlarda bulunan damarlarda daha nadir
görülür. Derin ven trombozunun en önemli riski damar içinde
oluşan pıhtının yerinden koparak hayati bir organı besleyen
damarda tıkankılığa neden olmasıdır. Bu durum emboli olarak
adlandırılır.Yapılan çalışmalarda Faktör V Leiden
açısından heterozigot olanlarda ani ölüm oranlarında ve
beklenen yaşam sürelerinde herhangi bir değişiklik
olmadığı saptanmıştır.

Genel olarak bakıldığında Faktör V Leiden mutasyonu
taşıyan kişilerde çoğu zaman herhangi bir belirti ortaya
çıkmadığı görülür. Çok nadir olgularda ise 30 yaşından
önce tekrarlayan DVT atakları görülebilir.

Heterozigot bireylerde venöz tromboz riski 4-8 kat artarken
homozigotlarda risk artışı 30-140 kat olmaktadır. Ancak yine
de venöz tromboz görülme sıklığı çok yüksek değildir.

Doğum kontrol hapı kullanımı

Doğum kontrol hapı ve gebelik yüksek östrojen
düzeyleri nedeni ile kanın pıhtılaşma eğilimini yaklaşık
4 kat arttırırlar. Faktör V Leiden mutasyonu olan kişilerde
ise DVT riski 7 kat artmaktadır. Homozigotlarda ise artışın
100 kata kadar çıkabileceği ileri sürülmektedir. DVT genelde
ilaç kullanımının ilk yılında ortaya çıkmaktadır ve yeni
kuşak oral kontraseptiflerde risk daha yüksek olmaktadır.

Gebelik

Gebelik de benzer şekilde kendisi kanın pıhtılaşma
riskini arttıran bir durumdur. Eldeki verilen Faktör V Leiden
mutasyonunun gebelik ve lohusalık döneminde tromboembolik
riskte 7-16 kat artışa neden olduğunu göstermektedir.
Gebelikleri sırasında DVT geçiren kadınların yaklaşık
`'ında aktie protein C rezistansı saptanmakatdır. Homozigot
olanlarda risk 40-100 kat artmaktadır.

Risk bu kadar artmakla birlikte gebelikte DVT görülme
sıklığı son derece düşüktür. Yapılan bir araştırmada
heterozigot Faktör V Leiden mutasyonu olduğu bilinen kadınlar
gebelikleri süresince izlenmiş ve trombotik komplikasyonların
görülme sıklığı sadaca %1.1 olarak bulunmuştur. Başka
çalışmalarda ise DVT görülme sıklığı 400-500 gebelikte 1
olarak bildirilmektedir.

Gebelikteki en önemli riskin venöz tromboz olduğu
bilinmekle birlikte son yapılan çalışmalarda Faktör V Leiden
Mutasyonu açısından heterozigot olanlarda diğer bazı
komplikasyonlara da daha fazla rastlandığı saptanmıştır. Bu
komplikasyonlardan birisi özellikle gebeligin ilk
trimesterından sonra görülen tekrarlayan gebelik
kayıplarıdır. Bu kadınlarda Faktör V Leiden mutasyonu
görülme sıklığı 0'a kadar çıkmaktadır. Benzer şekilde
bu hasta grubunda ölü doğum riski de 2 kat artmaktadır. 2000
yılında yapılan bir araştırmada mutasyona sahip kadınlarda
düşük oranının  olduğu buna karşılık mutasyon
taşımayanlarda bu oranın %4.2 olduğu gösterilmiştir.

Preeklempsi rahim içi gelişme liği ve plasentanın
erken ayrılmasının plasenta kanlanması ile ilgili olduğu
düşünülse de bu komplikasyonlar ile Faktör V Leiden
Mutasyonu ile aralarındaki ilişki açık değildir. Konu ile
ilgili değişik çalışmalarda farklı sonuçlar bulunmuştur.
Örneğin bir çalışmada yukarıdaki komplikasyonların
görüldüğü kadınların -26'sında mutasyona rastlanırken
başka çalışmalarda bu tür bir ilişki gösterilememiştir.
Daha yeni çalışmalarda ise Faktör V Leiden mutasyonunun
preeklempsi riskinde bir artışa neden olmadığı sonucuna
varılmıştır.

Eldeki veriler riskte bir artış olmakla birlikte Faktör V
Leiden mutasyonuna sahip kadınların çok büyük bir kısmında
bu ciddi komplikasyonların ortaya çıkmadığını ve sorunsuz
bir gebelik dönemi geçirdiklerini göstermektedir.

Tanı

Faktör V Leiden mutasyonu tanısı kanda yapılacak
aktive Protein C rezistansı testi ile konur. Kişinin
heterozigot ya da homozigot olduğu ise yine kanda yapılacak
genetik inceleme ile belirlenir.

Tarama kimlere yapılmalıdır?

Konuyla ilgili bilimsel dernek ve kuruluşlarca alınan
tavsiye kararları önerince Faktör V Leiden Mutasyon
taramasının yapılması önerilen durum ve kişiler
şunlardır:


50 yaşından önce toplardamarlarda pıhtılaşma
(venöz tromboz) geçirenler
Tekrarlayan venöz tromboz atakları geçirenler
Atipik damarlarda tromboz geçirenler
Gebelikte lohusalıkta ya da doğum kontrol hapı
kullanırken venöz tromboz geçirenler
Ailesinde venöz tromboz öyküsü olan kişilerde ilk
kez venöz tromboz ortaya çıktığında
Ailesinde bilinen faktör V Leiden mutasyonu olanlar
Gebeliğin ikinci ya da üçüncü trimesterinde nedeni
açıklanamayan ani gebelik kaybı öyküsü olanlar
Gebeliklerinde açıklanamayan şiddetli prekelempsi
abruptio plasenta ve rahim içi gelişme liği
olanlar.
50 yaşından önce kalp krizi geçiren ve sigara içen
kadınlar


Aşağıdaki durumlarda ise Faktör V Leiden taramasının
yapılması önerilmemektedir:


Genel popülasyonda tarama amacıyla
Hamilelik öncesi veya doğum kontrol hapı kullanmaya
başlamadan önce rutin test olarak
Yenidoğanlarda rutin tarama testi olarak


Tedavi

Günümüzde bilimsel çevrelerde Faktör V Leiden
mutasyonu taşıyan kadınların hamilelikleri sırasında ideal
tedavi yaklaşımı ile ilgili fikirbirliği sağlanamamıştır.
Genel kanı yaklaşımın gebe olmayanlardan farklı olmaması
gerektiği yönündedir. Hamilelik öncesi DVT geçiren
kadınlarda hamilelik sırasında durumun tekrarlama
olasılığı daha yüksektir ancak gerçek risk bilinmemektedir.
Bu tür hastalarda gebelik sırasında pıhtılaşmayı önleyen
heparin türü ilaçlar kullanılır ve tedaviye doğum sonrası
6 hafta daha devam edilir.

Gebelik öncesi DVT atağı olmayan kadınlarda koruma
amacıyla heparin ve türevlerinin rutin olarak kullanılmasına
gerek yoktur. Bununla birlikte homozigot olduğu bilinen
kadınlarda önlem olarak heparin türü ilaçların kullanımı
uygun bir yaklaşımdır. Bu kadınların gebelikleri yüksek
rikli olarak kabul edilir ve çok yakın bir şekilde takip
edilir. Bu hastalarda canlı doğum oranı u'in üzerindedir.

KAYNAKLAR


ACMG Consensus Statement 2001
Bloemenkamp KW Rosendaal FR Helmerhorst FM
Vandenbroucke JP (2000) Higher risk of venous thrombosis
during early use of oral contraceptives in women with
inherited clotting defects. Arch Intern Med
160:49-52
Brenner B Hoffman R Blumenfeld Z Weiner Z Younis JS
(2000) Gestational outcome in thrombophilic women with
recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb
Haemost 83:693-7
Brill-Edwards P Ginsberg JS Gent M Hirsh J Burrows R
Kearon C Geerts W Kovacs M Weitz JI Robinson KS
Whittom R Couture G (2000) Safety of withholding heparin
in pregnant women with a history of venous
thromboembolism. Recurrence of Clot in This Pregnancy
Study Group. N Engl J Med 343:1439-44
CAP Consensus Conference Statement 2002
De Groot CJ Bloemenkamp KW Duvekot EJ Helmerhorst FM
Bertina RM Van Der Meer F De Ronde H Oei SG Kanhai
HH Rosendaal FR (1999) Preeclampsia and genetic risk
factors for thrombosis: a case-control study. Am J
Obstet Gynecol 181:975-80
Grandone E Margaglione M Calaizzo D d Addedda M
Cappucci G Vecchione G et al (1997) Factor V Leiden is
associated with repeated and recurrent unexplained fetal
losses. Thrombosis and Haemostasis 77:822-24
Hellgren M Svensson PJ Dahlback B (1995) Resistance to
activated protein C as a basis for venous thromboembolism
associated with pregnancy and oral contraceptives. Am
J Obstet Gynecol 173:210-3
Kupferminc MJ Eldor A Steinman N Many A Bar-Am A
Jaffa A Fait G Lessing JB (1999) Increased frequency of
genetic thrombophilia in women with complications of
pregnancy. [published erratum in N Engl J Med 1999
Jul 29;341(5):384] N Engl J Med 340:9-13
Lindqvist PG Svensson PJ Marsaal K Grennert L
Luterkort M Dahlback B (1999) Activated protein C
resistance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost
81:532-7
Martinelli I Taioli E Cetin I Marinoni A Gerosa S
Villa MV Bozzo M Mannucci PM (2000) Mutations in
coagulation factors in women with unexplained late fetal
loss. N Engl J Med 343:1015-8
McColl MD Ramsay JE Tait RC Walker ID McCall F
Conkie JA Carty MJ Greer IA (1997) Risk factors for
pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb
Haemost 78:1183-8
Murphy RP Donoghue C Nallen RJ D Mello M Regan C
Whitehead AS et al (2000) Prospective evaluation of the
risk conferred by factor V Leiden and thermolabile
methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in
pregnancy. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular
Biology 20:266-70
Preston FE Rosendaal FR Walker ID Briet E Berntorp E
Conard J Fontcuberta J Makris M Mariani G Noteboom W
Pabinger I Legnani C Scharrer I Schulman S van der
Meer FJ (1996) Increased fetal loss in women with
heritable thrombophilia. Lancet 348:913-6
Ridker PM Miletich JP Hennekens CH Buring JE (1997)
Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and
women. Implications for venous thromboembolism screening.
JAMA 277:1305-7
Schambeck CM Schwender S Haubitz I Geisen UE
Grossmann RE Keller F (1997) Selective screening for the
Factor V Leiden mutation: is it advisable prior to the
prescription of oral contraceptives? Thromb Haemost
78:1480-3
Vandenbroucke JP Bertina RM Holmes ZR Spaargaren C
van Krieken JH Manten B Reitsma PH (1998) Factor V
Leiden and fatal pulmonary embolism. Thromb Haemost
79:511-6
Vandenbroucke JP Koster T Briet E Reitsma PH Bertina
RM Rosendaal FR (1994) Increased risk of venous
thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers
of factor V Leiden mutation. Lancet 344:1453-7


[/b]

Tekrarlayan Düşükler
Ablasyo plasenta
Rahim içi gelişme
liği (IUGR)
Preeklempsi

Kaynak: Dr.Alper Mumcu